诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问｜王素：汉字能从“汉字文化圈”迈向“地球村”吗？******
中新社北京12月13日电 题：汉字能从“汉字文化圈”迈向“地球村”吗？
——专访中国著名历史学者、汉语言文字研究专家王素
中新社记者 李京泽 高凯
每逢年终岁尾，海峡两岸和港澳地区、日本、韩国、马来西亚、新加坡等地的人们会精心选择年度汉字来反映一年来的世态百相。年度汉字评选活动成为惯例，汉字的魅力一次次显现，其蕴藏的文明密码越来越吸引世界的目光。
人们为何选择汉字进行年度总结？作为几大古老文字中唯一从未间断、一直沿用至今的文字，汉字的魅力从何而来？未来汉字能从“汉字文化圈”迈向“地球村”吗？中国著名历史学者、汉语言文字研究专家王素近日接受中新社“东西问”专访指出，每一个汉字都有丰富的文化内涵，看到汉字，就看到了文化，汉字早已从中国到了“汉字文化圈”，再从“汉字文化圈”大步迈向“地球村”，应该为期不远。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：每年进入12月份，年度汉字开始在亚太多个国家和地区被陆续选出，评选活动受到普遍关注和欢迎。人们为何不约而同选择汉字进行年度总结？
王素：首先因为这些地方都属于“汉字文化圈”。二战后，日本东京学派第三代领军人物西嶋定生提出著名的“东亚世界论”，认为“东亚世界”是以中华文明的发生及发展为基轴形成的世界。该世界的构成含有汉字文化、儒教、律令制、佛教四要素。除中国外，东亚地区的日本、韩国、朝鲜、蒙古国，以及东南亚的马来西亚、新加坡、越南等国，都曾长期以汉字为交流工具，属于“汉字文化圈”。直至今日，这些国家仍是中华文化外延很重要的一部分。
不少国家和地区选择汉字进行年度总结，除了“汉字文化圈”因素外，还与当地生活着不少华人，或有大量华裔存在一定关系。汉字是中华文化的重要根脉，也是华人、华裔与中华故土联系的重要纽带。
“香港年度汉字评选2022”记者会，公布10个候选年度汉字。陈永诺 摄中新社记者：汉字的起源与发展，本身就是世界文明史上的一大奇迹。您认为汉字有怎样的特殊性？作为文化和文明载体，汉字有何重要的社会作用？
王素：汉字与拼音文字不同，俗称表意性方块字，确实有着从未间断的悠久历史。汉字的起源，一般认为来自原始的图画。每个汉字都有形、音、义三要素，字形排第一。所谓象形字，就是图画。
荷兰著名汉学家高罗佩在《悉昙：中国和日本梵语研究史》书中指出：中印文化传统不同，中国重文字，印度重声音。他认为中国文字重字形。
汉字的特殊性在于象形性和表意性。东汉许慎《说文解字·序》记“六书”排序：一曰指事，二曰象形，三曰形声，四曰会意，五曰转注，六曰假借。前四书属于造字法，后二书属于用字法。造字法的重点都在象形和表意。
“字由人──汉字创意集”展览在香港举办。陈永诺 摄 汉字的特殊性还在于字、词不分，只字可作单词，合成词可分单个字，一字多义，一词多义，作为文化和文明的载体，对于文化的憧憬和文明的升华，都有不可替代的社会作用。
譬如，杜甫在《春日忆李白》诗中写道：“清新庾开府，俊逸鲍参军。”庾信的诗，到底是清美新颖，还是清奇新艳？鲍照的诗，究竟是英俊飘逸，还是轻俊闲逸？什么诗算得上清新，什么诗算得上俊逸？实际都是只可意会，不可言传。而这种语境，对于人际沟通和群体交往都可承载一种可意会的社会作用。中华文化在这种语境中充满憧憬，中华文明在这种语境中获得升华。
由江西省博物馆与中国文字博物馆联合举办的《汉字——中国文字起源与发展》展览。刘占昆 摄中新社记者：汉字不仅是文化的载体，应如何理解汉字作为文明发展和传播的重要助推器作用？
王素：汉字在“汉字文化圈”所属国家和地区，读音或有不同，象形性和表意性没有变化。只要粗知汉字的造字原理，看图识字，因形辨义，就能进行交流。
从古至今，中国的对外交流一直存在“笔谈”的传统，在“汉字文化圈”所属的国家和地区，也有大量汉字“笔谈”文献。据研究，不仅有中日、中朝、中越、中琉的汉字“笔谈”文献，还有日本、朝鲜、越南、琉球之间的汉字“笔谈”文献，甚至还有朝鲜、琉球、越南三方的汉字“笔谈”文献。
晚清著名诗人、外交家、政治家黄遵宪，曾在与日本汉学家宫岛诚一郎“笔谈”后赋诗云：“舌难传语笔能通，笔舌澜翻意未穷。不作佉卢蟹行字，一堂酬唱喜同风。”这是“汉字文化圈”特有的人文交流景观。汉字对于文明发展和传播的重要助推器作用可以想见。
汉字顽强的生命力来自丰富的文化内涵。譬如“信”字，从人从言。《说文解字》说：“直言曰言。”又说：“信，诚也。”人言必须讲诚信，内心必须信守承诺。《论语·颜渊》记孔子曰：“自古皆有死，民无信不立。”对于“信”字的内涵，“汉字文化圈”是有共识的。
其实每一个汉字，都有这样丰富的文化内涵。看到汉字，就看到了文化；只要文化不绝，汉字就会永远向世界展现顽强的生命力。
古文“信”字。中新社记者：随着中国和世界的深度对话沟通，汉字也伴随着中华文化走向更为宽广的世界舞台。您如何看待汉字与其他语言文字的交流和相互影响？
王素：汉字的发展史，也是其逐步走向周边乃至世界的过程。历史上，“汉字文化圈”的形成主要在汉唐时期，前后经历了八百年。当时作为东亚最为先进的国家，中国有着开放包容的胸襟，周边邻国乐于学习汉字文化和儒家思想。
汉字要想走向更为宽广的世界舞台，首先必须规范汉字，使之能与世界接轨。此前中国进行过两次汉字简化改革。应该如何简化才能保留汉字的象形性和表意性、保护汉字丰富的文化内涵和顽强的生命力，这是一个需要不断探讨的重要课题。
中国文字博物馆外景。中国文字博物馆 供图中国学术巨匠饶宗颐晚年写了一部书，名为《符号·初文与字母：汉字树》，很值得一读。他认为：汉字与拼音文字实际都源自陶文符号，后来分道扬镳，拼音文字向语言化发展，汉字向文字化发展。这带来“语、文分离”：语言化导致楔形文字死亡，拉丁文被架空亦死亡；文字化终使汉字发展壮大，成为一棵大树，枝叶葰茂，风华独绝。
汉字与拼音文字原本同源异流，在相互交流中相互影响，是文字发展不可抗拒的大趋势。日本是使用外来语最多的国家。中国在改革开放后使用外来语汇也越来越多。地球是全人类共同的家园。中国要继续坚持改革开放，繁荣文化，发展经济，改善民生，增进中外互鉴，汉字早已从中国到了“汉字文化圈”，再从“汉字文化圈”大步迈向“地球村”，应该为期不远了。(完)
受访者简介：
王素，中国著名历史学者、汉语言文字研究专家。故宫博物院研究馆员、古文献研究所名誉所长。“全国古籍保护工作专家委员会”委员、“全国古籍整理出版规划领导小组”成员、“甲骨文等古文字研究与应用专家委员会”委员、“古文字与中华文明传承发展工程”专家委员会委员，“点校本‘二十四史’及《清史稿》修订工程”修纂委员会委员。主要从事中国古代史研究和出土文献整理研究，参加或主持的出土文献整理图书有《吐鲁番出土文书》《新中国出土墓志》《长沙东牌楼东汉简牍》《长沙走马楼三国吴简》《故宫博物院藏殷墟甲骨文》等。个人出版专著18部，发表论文、书评、杂撰等400余篇。
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